Læsetid: 5 min.

Genernes arvesynd?

Efter kortlægningen af den menneskelige arvemasse har genforskere kastet sig over næste udfordring: At finde de gener, der fremkalder sygdomme
17. september 2001

Genomforskning
Genetisk forskning bruger ord og begreber som gen, genotype og fænotype, som mange vil nikke genkendende til uden nærmere at kunne forklare deres præcise mening. Det vil derfor måske komme som en overraskelse, at det var en dansker, der først indførte disse begreber. Wilhelm Johannsen var professor i plantefysiologi ved Københavns Universitet fra 1905-1927, og i sin bog Elemente der Exakten Erblichkeitslehre fra 1909 definerede han gen som en enhed i arvemassen, genotype som de samlede genetiske anlæg hos en organisme og fænotype som de former hos en organisme, der umiddelbart kan observeres.
Lige siden James Watson og Francis Crick i 1953 opdagede, at strukturen af den menneskelige arvemasse (DNA) var en elegant dobbelthelix, har den molekylære biologi gjort stadig flere nye, spændende videnskabelige fremskridt. Senest er den menneskelige arvemasse blevet kortlagt med sine 30.000 gener, og vi er dermed indtrådt i den post-genome tidsalder.

Post-genom udfordring
En af de mest åbenlyse post-genome udfordringer er at finde sammenhænge mellem fænotype og genotype. Netop denne spændende udfordring er blevet taget op af Center for Genomforskning ved Københavns Universitet, og det er derfor meget passende, at centeret foreslår at tage navn efter Wilhelm Johannsen.
Centerleder professor Niels Tommerup vedkender sig arven fra forgængeren, men kigger først og fremmest fremad.
»En klassisk strategi til at undersøge genfunktion er at undersøge de biologiske konsekvenser af mutationer i specifikke gener. Eftersom mange af de fundamentale biologiske mekanismer er blevet bevaret gennem evolutionen, har man ofte foretaget studier i modelorganismer. Således vil alle gener hos gær og rundorme (C. elegans) systematisk blive muteret. Hos større organismer har man blandt andet skabt hundredvis af såkaldte knock-out mus, hvor et eller flere gener er blevet slået ud.«
»Hertil kommer videnskabelige projekter, hvor man undersøger mutationer hos tusindvis af nyfødte mus og millioner af zebrafisk fostre for at identificere nye abnorme fænotyper, som dernæst kan studeres på genetisk niveau. Målet er at bestemme funktionen af hver eneste menneskelige gen.«
»Af gode grunde kan man ikke foretage tilsvarende screeningprogrammer for fænotype hos mennesker,« fortsætter Tommerup.
»Men faktisk er det slet ikke nødvendigt, da vi alle er under konstant observation samtidigt med, at vi selv observerer andre mennesker. Vi er således eksperter i at identificere normale og unormale menneskelige fænotyper og adfærd. Lægevidenskaben har udviklet meget sofistikerede redskaber til at diagnosticere menneskelig sygdom, hvilket de fleste samfund bruger enorme ressourcer på.«
»Disse observationer fører derfor på mange måder til glimrende fænotypedata, som man dernæst ved hjælp af blodprøver kan sammenholde med genotypen. Gennem mange år har det været standard at foretage en kromosomanalyse hos mennesker med medfødte misdannelser, mental retardering, spontan abort og i stigende grad også ved andre alvorlige sygdomme og tilstande,« siger Tommerup

Fra fænotype til gen
»De fleste sygdomsmutationer kan ikke ses i mikroskopet, men vi har vist, at en sygdomsrelateret kromosomombytning (DBCR, Disease-associated Balanced Chromosome Rearrangements) findes hos 0,3 procent af alle patienter, der bliver undersøgt på et kromosomlaboratorium. Derfor vil stort set alle kromosomlaboratorier have patienter med DBCR, og eftersom mange laboratorier har fungeret i 20-30 år, vil der ligge tusindvis af patientdata med DBCR, der ikke er blevet rapporteret, og som venter på at blive undersøgt og fortolket,« fortæller Niels Tommerup.
»En patient med et DBCR er unik ved, at denne mutation afkorter, sletter eller på anden vis inaktiverer et bestemt gen, hvilket direkte fører til identifikation af genet som kandidatgen for sygdommen. Vi har derfor brugt teknikken til blandt andet at isolere generne i en række forholdsvis sjældne genetiske sygdomme som for eksempel Menkes sygdom og Rubinstein-Taybi syndrom,« siger Tommerup.
»Men selv om størstedelen af DBCR må være kausalt relateret til de abnorme fænotyper, så passer kun ganske få af disse med i forvejen identificerede genetiske sygdomme. Derfor bliver DBCR kun sjældent rapporteret i litteraturen, og der er derfor behov for at samle data i en stor database, hvor man dernæst kan udtrække de kausale sammenhænge.«

Data mining
Siden 1997 har forskere på Københavns Universitet med professor Niels Tommerup i spidsen ledet pilotprojektet Mendelian Cyto-genetics Network (MCN) med deltagelse af forskere fra Max-Planck instituttet i Berlin og næsten 300 kromosomlaboratorier i verden. Projektet forsøger at vurdere potentialet i DBCR metoden og skabe den nødvendige infrastruktur til systematisk at kortlægge og klone DBCR.
Herunder er online databasen MCNdb blevet etableret med data fra over 2.000 patienter med DBCR, hvoraf cirka 80 procent er upublicerede. Databasen giver mulighed for at søge på kromosomregioner og kliniske træk. De over 2.000 DBCR omfatter over 5.000 kliniske træk , hvoraf mental retardering og mandlig infertilitet udgør langt de største hovedgrupper. Derudover findes en række mindre hovedgrupper med kliniske træk som blandt andet psykose, autisme, døvhed og hjertefejl. Alt i alt indeholder databasen over 4.000 kromosombrud spredt ud over hele genomet.
Målet er at samle endnu flere data fra andre laboratorier og bruge disse nye data sammen med eksisterende data til at identificere sygdomsgener på kromosomskala og dernæst zoome ind på det fundne kromosombrud og bestemme genet på sekvens niveauet.
Til dato er der fundet forandringer i cirka 1.000 gener ved arvelige sygdomme, og Niels Tommerup regner med, at der formodentlig findes 1.000 andre simple sygdomsfremkaldende gener. Dertil kommer så de hyppigere komplekse sygdomme, hvor forandringer i flere gener måske er nødvendige for at blive syg.
Wilhelm Johannsen ville formodentlig blive imponeret over at høre, hvor langt forskerne er nået med at forstå sammenhængen mellem fænotype og genotype, men han ville formodentlig også have lyst til at diskutere, hvordan vi kan bruge denne viden på den bedste måde.
For som med al videnskabelig forskning vil denne viden kunne misbruges, og det er vigtigt, at vi er opmærksomme på det fulde potentiale af genteknologien.
Niels Tommerup mener dog ikke, at vi nødvendigvis har grund til at frygte genetisk determinisme.
»Langt de fleste sygdomme er multi-faktorielle, hvilket betyder, at de opstår som følge af det komplekse samspil med flere andre gener foruden den store indflydelse fra miljøet, snarere end som produktet af blot et gen. Vi skal derfor være opmærksomme på potentielle misbrug, men vi skal ikke undlade med fortsat at kigge naturen i kortene. De store gennembrud inden for forståelsen af biologi og sygdomme vil udspringe fra genomforskningen, der netop nu boomer verden over.«

*Artiklen er en del af en serie om forskningen på ni nye centre, som bliver finansieret af Danmarks Grundforskningsfond. De forrige artikler blev bragt den 11. juni, 18. juni og 13. august. Serien fortsætter

*Niels Tommerup, dr.med., er professor i medicinsk genetik ved Københavns Universitet

*Yderligere information på: http://mcndb.imbg.ku.dk

Følg disse emner på mail

Vores abonnenter kalder os kritisk,
seriøs og troværdig.

Få ubegrænset adgang med et digitalt abonnement.
Prøv en måned gratis.

Prøv nu

Er du abonnent? Log ind her