Læsetid: 3 min.

Proteiners foldning gennemskuet

Hvordan proteiner finder deres karakteristiske folder, har længe undret videnskaben. Nu har to forskerhold brudt koden for et miniprotein
18. november 2002

Simulation
Proteinfoldning var en af biokemiens gordiske knuder, indtil to amerikanske forskerhold for nylig designede og forudsagde foldningen af et kunstigt miniprotein, kendt som Trp-buret.
Professor Niels Hjorth Andersens forskergruppe ved University of Washington har fremstillet Trp-buret, hvis foldning foregår som et langt større protein og derfor er interessant for biokemikere.
En anden forskergruppe, anført af Carlos Simmerling, har derefter genskabt foldningen af Trp-buret i computersimulationer. De to gruppers arbejde betyder, at man nu kender og forstår Trp-burets strukturelle foldeproces ud fra kendskab til dets kemiske sammensætning.
Dermed har forskerne for første gang fået indsigt i de faktorer, der bestemmer proteinfoldningens detaljerede forløb. Øget kendskab til proteinfoldning vil finde anvendelse inden for sygdomsbekæmpelse og design af nye, hidtil ukendte proteiner.

Proteiner – en kogebog
»Som de første har vi designet et peptid, et miniprotein, der kan bruges til at studere proteinfoldning med,« udtaler Niels Hjorth Andersen til Information.
I cellernes ribosomer sættes proteinernes kemiske byggesten, aminosyrerne, sammen i lange ’perlekæder’. Opskriften på perlekæderne ligger gemt i DNA, og proteiner indeholder typisk 100-1.000 aminosyrer mens peptider kun har to-100.
Aminosyrekæden folder sig sammen fra en slatten
kæde til mere kompakte geometriske former, helt afhængigt af aminosyrernes kemi, deres indbyrdes placering
og gensidige påvirkninger. Først når kæden er foldet korrekt, har man et funktionsdygtigt protein. Så sidder de aktive aminosyrer rigtigt placeret i proteinets rumlige struktur.
Antallet af foldemuligheder øges hver gang, der føjes en aminosyre til kæden. I princippet kan man forudsige proteinfoldning med kendskab til rækkefølgen af aminosyrerne, som i det store hele styrer processen. Men i virkeligheden er det sværere end som så, dels på grund af de mange foldemuligheder, dels fordi foldningen også afhænger af ydre omstændigheder, som f.eks. cellens saltindhold, pH-værdi, temperatur, osv.
Proteiner folder sig ad flere omgange. Først foldes de små finstrukturer, dernæst de lidt større dele, og til sidst hele proteinet. Foldningens rummelige og kemiske kompleksitet betyder, at det er en næsten umulig opgave at efterligne proteinfoldning, men det er alligevel, hvad Andersens og Simmerlings forskerhold nu har gjort for Trp-buret.

Computerne halter
»Til at simulere Trp-burets foldning behøvede vi kun otte pc’ere, der regnede løs i to uger,« fortæller Carlos Simmerling.
»Men det afhænger meget af foldningens hastighed. Jo langsommere, jo sværere. Trp-burets foldning tager bare fire mikrosekunder, og typiske proteiner er 1.000 gange langsommere og indeholder måske flere hundrede aminosyrer,« beretter Simmerling og tilføjer, at beregninger af større og mere langsommelige proteinfoldninger end Trp-burets kræver computere, der er ca. 50 gange kraftigere end dem, vi kender i dag.
Simmerling er dog optimistisk: »Med den nuværende udvikling inden for computerteknologi vil det være muligt i løbet af to-tre år.«
Proteinfoldning kan også simuleres hjemme ved arbejdsbordet. Folding@home hedder et distribueret computerprojekt ved Stanford University, hvor tusinder af private frivilligt har stillet deres pc’ere til rådighed for forskernes beregninger.
Med en artikel publiceret i Nature den 7. november beviser Folding@home, at distribuerede computerberegninger godt kan hamle op med seriøse videnskabelige opgaver. Siden år 2000 har omkring 200.000 hjemmecomputere regnet på at forudsige et bestemt miniproteins foldehastighed, og disse beregninger er nu bekræftet i laboratoriet.
Artiklen viser ikke noget om selve foldeprocessen, men understreger at eksisterende computermodeller godt kan hamle op med proteinfoldning.

Proteinfoldning
»Vi har stadig meget at lære om proteiner og deres foldning. Nu ved vi, at proteinlignende foldning (og muligvis også funktion) kan designes og simuleres forholdsvist let i små peptider med eksisterende teknikker. Men foldning af naturligt forekommende proteiner er et meget større problem,« fortæller Niels Hjorth Andersen og peger på, at kortlægningen af det menneskelige genom har givet forskerne opskriften på en række proteiner, hvis form og funktion man endnu ikke kender.
»Et meget vigtigt fremskridt ville være, hvis vi en dag kunne forudsige proteinfoldning alene ud fra aminosyresekvensen. Så ville vi måske være i stand til at fremstille de ukendte proteiner, der ligger skjult i genomet. Desuden er der en række sygdomme, som skyldes proteiner, der slet ikke folder sig. Hvis vi kunne angive små ændringer i aminosyresekvensen, som ville aktivere foldningen uden at ændre på proteinernes funktion, ville vi være nået meget langt.«

Bliv opdateret med nyt om disse emner på mail

Vores abonnenter kalder os kritisk, seriøs og troværdig.
Få ubegrænset adgang med et digitalt abonnement.
Prøv en måned gratis.

Prøv nu

Er du abonnent? Log ind her

Anbefalinger

anbefalede denne artikel

Kommentarer

Der er ingen kommentarer endnu