Læsetid 6 min.

Intime proteiner

Den enorme ’post-genome’ udfordring er begyndt. At forstå, hvordan genprodukterne spiller sammen i alle cellerne og går op i en højere enhed – livet, begyndte med genomet og fortsætter med proteomet
21. januar 2002

Proteomet
En karakteristisk stank af råddenskab spredte sig fra kolben med den tyktflydende gullige substans. Fire døde hunde lå på gulvet med maverne sprættet op og tarmene glinsende i tællelysets skær. »Eureka«, lød det fra
W. Kühne som stod med kolben i det lille laboratorium den dag han i 1867 første gang isolerede »das Verdauende Prinzip« (det fordøjende princip).
En historisk væsentlig periode for proteinkemien, fordi de grundlæggende principper begyndte at dæmre for Europas førende forskere. Heriblandt så berømte personer som Theodor Schwann, der sammen med Matthias Schleiden formulerede den moderne celleteori – at alt levende fra blomst til menneske er opbygget af en basal byggesten kaldet cellen.
Længe inden man havde løst det store biologiske spørgsmål om arveegenskaberne – om der var en lille humunculus i hvert sæd – vidste man, at en bestemt substans i maven og tarmen kunne nedbryde mad.
En substans der idag længe har været kendt som proteiner.
Proteiner er cellens arbejdsheste, og arvematerialet gemt i cellens kerne fortæller den, hvordan hvert protein skal bygges.
Med det samlede menneskelige arvemateriale kortlagt, er alle arbejdstegninger faktisk lagt på bordet, nu skal de analyseres – et arbejde for mange hænder i mange år frem i tiden. Men arbejdstegningerne fortæller ikke noget om proteinernes funktion, de fortæller ikke hvordan proteinerne nedbryder maden, snakker sammen, eller hvorfor en levercelle er forskellig fra en nyrecelle, når de begge har det samlede sæt af arbejdstegninger.
To studier i det videnskabelige tidsskrift Nature fra den 10. januar er derfor et stort gennembrud. De tager fat på den enorme ’post-genome’ udfordring, det er at forstå, hvordan symfonien af genprodukter spiller sammen i hvert af de mange trilliarder celle-rum, og hvordan det altsammen harmonerer og går op i den højere enhed, vi hver især er.

Ny medicin og viden
»Vi har været igang med det her et stykke tid,« forklarer Matthias Mann med en venlig og rolig stemme. Mann er dels professor ved Syddansk Universitet, hvor han er støttet af Danmarks Grundforskningsfond, dels forskningschef for MDS Proteomics i Odense, som står bag det ene studie.
»Genomet er jo færdigt, så vi kender alle generne. Fra genetiske studier, ved man at visse sygdomme skyldes, at bestemte gener er i stykker. Men derfor ved man stadig ikke, hvad genprodukterne (proteinerne) laver i en normal celle, og for at gribe ind med behandling er det meget vigtigt at forstå funktionen. For at opklare et proteins funktion, er det væsentligt at finde ud af hvilke andre proteiner, det binder til og interagerer med. Hvis vi f.eks. har et gen, som er involveret i diabetes, kan vi finde ud af hvilke andre gener det binder til og arbejder sammen med, og det fortæller en hel masse om, hvad det gen laver.«
»Der er to aspekter i det her,« fortsætter Matthias Mann, »dels forståelsen af, hvad generne gør, og dels giver det nogle nye muligheder for at udvikle lægemidler. Et gen kan godt være involveret i en sygdom, uden at være et ’drugtarget’, dvs. man ikke kan angribe det genprodukt direkte. Men når man ved, hvilke proteiner det arbejder sammen med, kan man bruge dem som drugtargets istedet.«
»Studiet er i gær, men vi har koncentreret os om gener, der er tæt beslægtet med gener i mennesker. Ud af hele gær-proteomet har vi dækket cirka 25 procent. Og så kunne man selvfølgelig gå videre, men vi er mest interesseret i menneskelige celler på grund af de medicinske anvendelser, så derfor går vi ikke videre med gær i første omgang.«

Metoden
Hvor Kühne og senere proteinkemikere har undersøgt ét protein ad gangen på den klassiske akademiske måde, har MDS Proteomics udviklet en metode, der i princippet tillader forskerne at studere alle proteiner i en celle samtidig. MDS Proteomics har benyttet sig af gæren
S. Cerevisiae, som er en meget brugt modelorganisme. På trods af at gær kun har omkring 6.000 gener og er en-cellet, har den mange genetiske fællestræk med menneskeceller, som for eksempel reguleringen af arvematerialet. Mange af dens gener er såkaldte orthologer – de udfører samme opgave i menneskeceller og er evolutionært beslægtede.
Den metode begge forskergrupper benytter blev udviklet i 1997 af Matthias Mann, da han arbejdede på det Europæiske Molekylærbiologiske Laboratorium (EMBL) i Heidelberg. En metode der har gjort ham verdenskendt. Man ændrer arbejdsplanen for proteinerne, så hvert modificeret protein bliver lavet med et håndtag. Gærcellerne producerer selv det modficerede protein, som finder sammen med sine sædvanlige partnere indeni i cellen.
Når man knuser en hel pakke modificeret gær kan proteinet med håndtaget nemt fiskes ud, og alle dets partnere hænger på. Proteinerne skilles herefter ad og størrelsen af hvert enkelt bestemmes nøjagtigt med den ekstremt følsomme metode kaldet massespektrometri. Ved at slå størrelserne op i databasen over gær-genomet, kan forskene nøjagtig bestemme, hvilke proteiner der rører ved hinanden.
Selvom MDS Proteomics ser projektet som indledningen til at bestemme det menneskelige proteom, kan resultaterne bruges af gærforskere verden over.
»Jeg blev vildt glad over den nyhed. Det er jo et fantastisk værktøj,« fortæller Steen Holmberg, lektor ved Molekylærbiologisk Institut på Københavns Universitet, hvor han til daglig benytter den samme gærtype i sin forskning.
»Flere af de komplekser vi arbejder med til daglig er beskrevet. For eksempel havde vi mistanke om at to genprodukter interagerede fysisk i cellen, uden direkte at kunne bevise det. Det er nu blevet bekræftet, mens andre komplekser er meget overraskende.«
»Studiet ligger op til at studere, hvilke proteiner der arbejder sammen under mange forskellige forhold. Man kan for eksempel studere cellerne under stress, og se om der er nogle interaktioner, der ændrer sig. Det er et stort perspektiv, og i princippet kan et firma teste forskellige lægemidler på disse celler, og finde nye drugtargets. Endelig bekræfter det, at proteiner ikke bare flyder tilfældigt rundt i cellerne, men findes sammen i ordnede komplekser.«

Livet
Det andet aspekt bliver kaldt den postgenome udfordring. Man har i de seneste år snakket om at løse proteomet, men ingen havde drømt om, at en brugbar metode kunne blive udviklet så hurtigt.
Proteomet defineres som mængden af proteiner i en given celle i en given situation. Umiddelbart skulle man tro, at man så bare kunne gå i gang med at måle det, men så simpelt er det ikke.
»Det diskuteres faktisk meget, og man kan for eksempel ikke sige, at man har målt det menneskelige proteom, det kan man sige med arveanlæggene men ikke med proteomet. Proteomet er ikke bare hvilke proteiner, der findes i mennesket, det er også hvordan de rører hinanden, hvilke der er på overfladen, hvordan de er modificeret og så videre,« siger Matthias Mann.
Mens genomet findes i alle celletyper, og er stort set statisk, er proteomet meget dynamisk, og forskelligt efter hvilket stadie cellen befinder sig i, og om det er en levercelle eller en nyrecelle.
»En af de store overraskelser i det menneskelige genom, er hvor få gener man har fundet. Kompleksiteten ligger ikke så meget i genomet som i proteomet,« siger Matthias Mann.
»Vi fandt, at hvert gær-protein i gennemsnit rører fem til otte andre proteiner. I gær giver hvert gen kun et protein, men i mennesket giver 80 procent af generne anledning til flere proteiner.«
Det er i hele dette levende netværk af interaktioner mellem cellerne, deres gener og deres arbejdsheste, at vi
hver især opstår. Sammenligner man chimpanser og mennesker på det genetiske niveau har det længe været kendt, at forskellen er meget lille.
Muligvis skal man finde den i styringen og koordineringen af generne, men på den anden side er dette afhængig af proteinerne, så svaret befinder sig formentlig et eller andet sted i samspillet mellem proteomet og genomet. Men præcis hvor den ligger vil forskerne idag nødig give et bud på.
»Det er et meget vanskeligt spørgsmål, der er få men afgørende forskelle i genomerne, og tilsvarende eller endda forstærkede ændringer i proteomet. Jeg vil ikke pege på det ene frem for det andet, men tror svaret skal findes blandt andet i embryoudviklingen og hjernens struktur,« siger Mann.«
Et vigtigt skridt er taget på vej mod at forstå mennesket, livet og de utallige variationer over samme tema, som har skabt alt fra myretuer til Mozarts koncerter.

Bliv opdateret med nyt om disse emner på mail

Vores abonnenter kalder os kritiske, seriøse og troværdige.

Se om du er enig - første måned er gratis

Klik her

Er du abonnent? Log ind her

Anbefalinger

anbefalede denne artikel

Kommentarer

Der er ingen kommentarer endnu